免疫皮肤疾病临床试验

本研究涉及患有唐氏综合症的青少年和成年人(年龄12至50岁)，他们患有一种或多种免疫驱动的皮肤疾病，包括:

• 斑秃(脱发)
• 特应性皮炎(湿疹)
• 化脓性汗腺炎(煮沸)
• 牛皮癣(皮肤发痒、剥落)
• 白癜风(色素丧失)

这项临床试验的主要目的是确定tofacitinib对成人唐氏综合征是否安全。为此，我们将密切监测一系列的实验室值和任何不良事件。我们预计tofacitinib在唐氏综合症患者中的安全性与在典型人群中的安全性相似。

本临床试验的第二个目标是确定tofacitinib是否有效治疗唐氏综合征患者的任何一种或多种上述皮肤状况。为了衡量这一点，我们将对每种皮肤状况使用常见的皮肤病学评估。

本临床试验的第三个目标是确定tofacitinib是否有助于使我们在唐氏综合症患者中观察到的免疫失调正常化。我们将对从参与者身上抽取的血液进行一系列实验，以观察免疫失调的众多生物标志物。

最后，我们的探索目标包括开始测量托法替尼对其他自身免疫疾病(如乳糜泻或甲状腺功能减退)以及认知和生活质量的影响。

Tofacitinib是一种免疫抑制药物，可抑制干扰素通路中称为Janus激酶(或“JAKs”)的关键蛋白质。我们发现干扰素通路在唐氏综合症患者中被长期激活，并相信它可能是唐氏综合症患者免疫失调的关键驱动因素。因此，抑制JAK蛋白可能会使免疫功能正常化，并对唐氏综合症患者的健康产生多方面的积极影响。

Tofacitinib已经在普通人群中进行了研究，并被FDA批准用于治疗银屑病关节炎、类风湿关节炎和溃疡性结肠炎(你甚至可能在市场上看到过它的名字Xeljanz^®)．托法替尼也在临床试验中被研究用于治疗斑秃、皮炎和湿疹、牛皮癣和其他唐氏综合征患者更容易患的自身免疫性疾病。事实上，我们个人知道有几个唐氏综合症患者一直在服用托法替尼来治疗这些免疫疾病，并取得了巨大的成功。然而，tofacitinib尚未在唐氏综合症患者中进行系统研究。

2016年，我们发现患有唐氏综合症的人有慢性激活的干扰素信号。

干扰素信号是免疫系统的一个分支，参与对抗病毒感染。平均而言，唐氏综合症患者的免疫系统中有更多的干扰素活性，即使他们实际上并没有与病毒作斗争。这可能是由于几个重要的干扰素基因编码在21号染色体上。我们于2016年在eLife上发表了这一发现．有趣的是，该领域的科学文献早在20世纪70年代就暗示了这一点，但在唐氏综合症中干扰素信号增强的确切机制和影响尚未得到很好的描述。这就是今天所发生的一切的开端一个强大的免疫研究项目在Crnic研究所。

干扰素信号可能导致唐氏综合症的许多特征，包括常见的同时发生的情况。

当干扰素信号被激活时，结果就是炎症。事实上，我们发现唐氏综合症患者血液中的生物标志物指向慢性炎症的状态，2017年发表在《科学报告》上．

不难想象，持续一段时间的全身性炎症会对免疫系统，乃至整个身体产生重大影响。因此，我们开始对唐氏综合症患者进行深入的特征描述，使用样本来自人类三体计划,包括:

• 用大规模细胞术绘制100个免疫细胞亚群，在2019年的《细胞报告》上发表．
• 描述T细胞分化和功能，2019年发表在PNAS上．
• 评估血浆和脑脊液中的代谢途径，2019年发表在《自然通讯》上．

在每一项研究中，我们都发现了唐氏综合征患者免疫系统和代谢的特定变化，已知这些变化与普通人群中的各种自身免疫、神经系统和神经退行性疾病有关。我们还表明，这些变化可能是由位于21号染色体上的干扰素基因驱动的，我们现在正在进行更多的实验，以更好地定义这一点。

我们假设，使唐氏综合症患者的干扰素信号正常化可能有很多好处。

如果长期活跃的干扰素信号会对唐氏综合症患者的健康产生负面影响，那么下一个明显的问题是，“我们如何阻止它?”值得庆幸的是，干扰素信号通路近年来一直是药物开发的热门靶点，所以我们已经有了很多工具。例如，我们追踪了两名患有唐氏综合症的患者，他们患有斑秃(一种导致脱发的自身免疫疾病)，对传统治疗没有反应。她们都开始服用一种名为tofacitinib的药物，这种药物可以抑制干扰素通路中一种名为JAKs的蛋白质家族，她们的头发都有了显著的再生长。我们把这些病例报告发表在2019年JAAD病例报告并继续跟踪这些和其他受益于托法替尼的人。

现在，在这项临床试验中，我们的目标是更全面地测试托法替尼在唐氏综合征患者中的安全性，并评估其治疗各种免疫驱动的皮肤疾病的能力，包括脱发。以一种更探索性的方式，我们还将询问减少干扰素信号是否可以改善其他自身免疫性疾病，如乳糜泻和甲状腺功能减退，以及它是否可以改善认知和整体生活质量。这项临床试验将极大地促进我们对干扰素信号传导如何影响唐氏综合征的许多特征的理解，最终为唐氏综合征患者带来更好、更个性化的医疗护理。

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