当美国人交叉手指，希望大流行远离他们的时候，全国各地的科学家仍然专注于新型冠状病毒，决心与它的下一步作战。
对许多研究人员来说，这意味着检测臭名昭著的Spike蛋白的突变，研究病毒如何智胜疫苗及其引发的抗体反应。在该地区的发现对于了解大流行的进程仍然至关重要。
但科罗拉多大学安舒茨医学院的专家们表示，他们的研究强调了进一步研究仍然神秘的SARS-CoV-2的必要性，这种病毒拥有迄今为止所有RNA病毒中已知的最大基因组。
 郭克军博士是该研究的主要发起人和主要作者，他在校园生物安全三级实验室研究活病毒。郭在2008年的博士后工作涉及研究SARS-CoV-1的发病机制。 |
他们的研究结果表明，这种病毒的进化方式可能会战胜人体自身的先天免疫反应，这既是一个令人担忧的举动，也是一种潜在的对抗COVID-19更好疗法的途径。
先天免疫逃避:“驱动力”?
自2019年12月在中国武汉首次发现该病毒以来，武汉的实验室马里奥·圣地亚哥，博士，以及Eric Poeschla，医学博士，都是科罗拉多大学医学院传染病科他们一直在追踪其变体对干扰素的敏感性。干扰素因其干扰病毒复制而得名，是免疫反应先天臂的主要组成部分，是抵御感染的第一道防线。
在上个月的研究中逆转录病毒和机会性感染会议，研究人员比较了17种不同的人类干扰素对“祖先”病毒的抑制作用，以及随后的5种担忧变体:α、β、δ、γ和omicron。他们的数据显示，与祖先分离的病毒相比，这五种病毒变体对抗病毒干扰素的抗药性更强。
圣地亚哥说:“这表明逃避先天免疫可能是新冠病毒进化的驱动力。”最主要的担忧是，随着该病毒学会对抗人类免疫力的新方法，可能会出现更致命的变种。
研究重点“被低估了”
研究跨物种病毒传播的专家Poeschla说:“了解这种病毒如何适应人类先天免疫系统真的很重要，因为要记住的关键是，它是新出现的。”“它还在适应我们。”
 詹姆斯·莫里森博士在专门的生物安全3级实验室中通过显微镜仔细观察，该实验室设计为负气流，因此空气只能通过hepa过滤的通风系统逸出。 |
最有力的证据表明，病毒可能通过中间哺乳动物(如浣熊、狗或果子猫)从蝙蝠传染给人类，于2019年底在中国首次使人患病。
“随着它适应环境，它正在不可预测地进化智人Poeschla说。“这项工作发现了一件被低估的事情——它正在适应对干扰素的抗药性——尤其是当你把它与第一个从中国南方传播到世界其他地方的已知病毒进行比较时。”
为了开始了解病毒是否已适应人类干扰素，研究小组获得了2020年1月的原始SARS-CoV-2分离物，以及在2020年11月至2021年11月的连续感染浪潮中分离出的五种关注变体的代表。
研究人员发现，与祖先分离株相比，它需要更多的干扰素来抑制担忧的变异。例如，干扰素对alpha菌株的保护作用降低了100倍，这是2020年11月在英国发现的第一个令人担忧的变种。
蝙蝠与人类:“巨大的遗传距离”
该病毒的起源——可能是东南亚某处的蝙蝠——造成了更多的谜团詹姆斯•莫里森他是Poeschla实验室的研究员。
莫里森说:“从另一种非灵长类哺乳动物身上切换宿主，并能够在人类中人与人之间传播，这是一个很大的遗传距离。”“当病毒这样做时，它们通常必须做出重大改变，”他说，例如，当病毒从基因更相似的黑猩猩跳到人类身上时，通常需要做出更少的适应。
 MS布拉德·巴雷特(Brad Barrett)穿着必要的防护装备工作，他和队友说，这可以使进行长期实验具有挑战性。 |
“在那次转换之后，它仍在探索一个巨大的潜在‘变异空间’。到目前为止，这种病毒的“多面手”令人惊讶。它可以感染大量不同的哺乳动物，如雪貂、鹿和啮齿动物，这对病毒来说是不寻常的。因此，很难预测这种病毒还会发生多大变化，也很难预测它的毒性是会增强还是减弱，还是会增强传播力。就可能出现的新变种而言，目前还不清楚会发生什么。”
在制止严重疾病方面发挥关键作用?
SARS-CoV-2抵抗人类第一道防线的影响可能是巨大的。波什拉说:“先天免疫必须在几分钟到几小时内发挥作用。”“这在很大程度上是由干扰素和干扰素激活的抗病毒基因介导的。”
圣地亚哥说，当科学家在小鼠或猴子模型中敲除干扰素信号系统时，或者当人们在这种先天免疫途径上存在缺陷时，他们往往更容易患病，也有更高的病毒载量。
圣地亚哥说:“这表明，如果你有能够更好地逃脱这种干扰素途径的变异，它们可能倾向于有更高水平的初始复制，这可能会影响传播和发病机制(疾病进展)。”
 研究人员研究了所有五种担忧的变体，包括最新的omicron，它推迟了研究的发表。 |
Poeschla说:“就病毒复制而言，最初几个小时发生的事情以及在哪里复制可能非常重要，直到抗体开始发挥作用。”“因此，如果你通过干扰素系统限制早期复制，你可能——这是推测——产生更温和的影响:更少的疾病，更少的肺部炎症，”他说。
“人们死于SARS-CoV-2的一个主要原因是他们最初的病毒复制爆发，然后他们出现大规模的炎症过度反应，最显著的是，导致严重的肺炎，空气空间充满液体和细胞。因此，了解这些变体如何逃避最初的第一线防御系统是非常重要的。”
圣地亚哥说，科学家们的下一个任务是找到这种抑制背后的机制。“如果我们弄清楚这些干扰素如何抑制病毒的机制，这些是否会成为潜在的新药靶点，我们可以利用它们来进行更好的治疗?”这是最令人兴奋的部分，也是我们想要找到的。”
注:本研究以预印本形式发表于bioRxiv目前正在接受同行评审。该研究团队包括加州大学安舒茨医学院的研究人员Kejun郭博士,布拉德·巴雷特女士,凯莉Mickens，Eszter Vladar博士,詹姆斯•莫里森博士,Eric Poeschla，医学博士，以及马里奥·圣地亚哥,博士学位。
2023年1月20日