播客:从各个方面看退化形式的唐氏综合症

克里斯·凯西

我是克里斯·凯西，我是加州大学安舒茨分校通讯办公室的数字故事主任。欢迎每一个人。

杰昆·埃斯皮诺萨

谢谢你，克里斯。

琳达红棕色

谢谢。

托马斯Flaig

我是托马斯·弗莱格，是加州大学安舒茨医学院负责研究的副校长。

杰昆·埃斯皮诺萨

我是华金·埃斯皮诺萨，科罗拉多大学琳达·克尼克唐氏综合症研究所的执行主任。

琳达红棕色

你好。我是琳达·罗安，我是米亚的父母，她患有我们今天要谈论的这种疾病。

克里斯·凯西

再次感谢大家在万圣节的早晨起得这么早来讨论这个重要的话题。汤姆，你想问第一个问题吗?

托马斯Flaig

绝对的。我只想说，我真的很期待今天的对话。这是一个新兴的话题，很多人都在谈论，科罗拉多州在这方面做了一些伟大的工作。首先是一个宽泛的问题。那么什么是唐氏综合症回归障碍，它是如何影响唐氏综合症患者的呢?

杰昆·埃斯皮诺萨

汤姆，谢谢你的问题。唐氏综合症退化障碍，或我们所说的DSRD，是一种罕见但毁灭性的疾病，影响着一些唐氏综合症患者。嗯，他们基本上崩溃了，他们失去了很多他们努力获得的活动。他们可能会失去语言能力，他们可能会失去日常生活活动的能力，比如自己穿衣或吃饭。他们的睡眠可能会非常失调，他们可能会失眠。情况可能会变得更糟，他们可能会出现幻觉，人格丧失，在你看来就像是精神分裂症，等等。在过去它被称为其他的东西，发展倒退，解体性障碍。最近，该领域一致认为，更好的名字是唐氏综合症回归障碍，它仍然是一种排除性诊断。意思是，你做了一个检查，汤姆，你意识到不可能是那样，不可能是这样，很可能是唐氏综合症退化障碍。

它可以影响任何患有唐氏综合症的人，但为了能够正确诊断，我们讨论的年龄范围是童年晚期，比如，在潜在的阿尔茨海默病发作之前的8到10岁，比如30到40岁。所以在这个范围内，比如8岁到40岁，我们可以自信地诊断出它。汤姆，你知道患有唐氏综合症的人，不幸的是，很容易患上阿尔茨海默氏症，所以我们必须确保我们不会混淆这两种情况。唐氏综合症退化障碍的特点是急性发作。它发生得非常快，而早发性阿尔茨海默病则需要更长时间才能发生。

托马斯Flaig

所以可以说，护理人员和病人已经认识到这一点很长一段时间了，但也许在最近的一段时间里，研究人员和临床医生已经更清楚地定义了它并给了它一个合适的标题，我们有了更好的理解。

杰昆·埃斯皮诺萨

这是正确的。汤姆，你要知道这是历史上第一次有这么多患有唐氏综合症的成年人在接受适当的治疗。这是历史上第一次，我们了解了唐氏综合症的自然史，了解了所有影响唐氏综合症的同时发生的疾病。二三十年前，我们没有机会认识到唐氏综合症退化障碍。现在，正如你刚才提到的，这在社区中是存在的。像琳达这样的父母在他们之间谈论这个问题，聘请一些专业人士来研究它，但只有现在我们有足够的临界质量——足够多的人研究唐氏综合症——才能认识到这是一个独特的临床实体。

克里斯·凯西

琳达，你能解释一下你的唐氏综合症和你女儿米亚的经历吗?你什么时候发现她变了?就像华金提到的，就像撞车一样。

琳达红棕色

是的,当然有。米亚非常快乐，年轻，20岁出头，生活在世界的尾巴上，实际上在上一些大学课程，我们注意到她开始经常自言自语。这在唐氏综合症中很常见。多年来她一直自言自语，但这次却有另一种感觉。这是非常内在的，然后我们注意到同样的话一直在说，她真的不想和家人交往，她不想和朋友交往，变得越来越内在。然后说话变成了幻觉，她就睡不着了。当我说她不再睡觉时，我的意思是她每晚可能睡一个小时。她父亲会熬夜摇她——我们轮流。太残酷了。最后我们非常幸运地在(安娜和约翰J.) Sie Center for Down Syndrome here at Children's Hospital (Colorado), and we started to get some help here. But they didn't know really what it was and it just got worse and worse.

所以在大约18个月的时间里，情况很糟糕。我甚至无法用语言来形容一个家庭的感受孩子离开了，她离开了。但后来她回来了，她真的很好，几乎和以前的自己一样，我想说有95%的好。六个月后，她又病倒了。在一天之内繁荣-幻觉又回来了。我们已经经历了这个循环。这是9年。我们已经经历了好几次这样的循环。但由于Crnic中心CHLA(洛杉矶儿童医院)所做的工作，她的崩溃完全不像以前那样。

托马斯Flaig

琳达，以华金的评论为基础，当你刚开始处理这个问题的时候，我想医学领域可能没有那么复杂在最初的访问中思考这个问题。

琳达红棕色

这是正确的。我是说他们看到了，他们知道那是事情．当米亚在科罗拉多州儿童医院的精神科医生说:“琳达，这是一个事情．我们不完全理解，但这是事实。”但是随着时间的推移，因为在当时，现在情况不同了，但是在当时的安舒茨大学，并没有一个神经学家真正研究过这个问题。所以我们最终去了CHLA，在那里遇到了Santoro博士他现在和Espinosa博士一起参与了这项研究，这让我们走上了不同的轨道。

托马斯Flaig

如果你能谈谈我们对这方面的了解，也许是在医学或发展方面。那么这种综合症和障碍的原因是什么呢?

杰昆·埃斯皮诺萨

我们不知道，汤姆，这是我们即将开始的这项研究的一部分，该研究由美国国立卫生研究院资助。我们知道它是急性发作。我们正在研究的一份出版物即将公布一些数据，这些数据表明，有一些特定的诱因，一个压力事件，潜在的免疫诱因。但我们不知道到底发生了什么。然而，因为有少量的证据表明药物可能有助于我们的退化，我们将在这项研究中进行非常彻底的测试，我们认为免疫系统可能有一个非常重要的组成部分，在唐氏综合症退化障碍的发病过程中。所以简而言之，汤姆，我们不知道病因。我们有一些假设，很快就会得到验证。

克里斯·凯西

杰昆，你提到了治疗方法。你能详细解释一下这些治疗的目标是什么吗?它们针对不同的领域?

杰昆·埃斯皮诺萨

正确的。历史上，唐氏综合症退化障碍一直用精神药物治疗，试图影响大脑化学物质，大脑功能，希望减轻或抵消一些症状。但在过去10年左右的时间里，越来越多的证据支持这一观点，即可能存在免疫成分．关于临床试验需要注意的重要一点是，我们将测试的所有三种药物都帮助了一些患有唐氏综合症退化障碍的人。但在这一点上，我们不知道谁将从哪种药物中受益。因此，在试验中，我们将使用三种药物——一种精神药物——苯二氮卓——和两种免疫疗法——并将它们与一种非常严格的方案进行比较，看看谁能从哪种药物中受益。希望这将在未来为唐氏综合症退化障碍带来更好的医疗护理。

托马斯Flaig

这听起来很棒，一个描述良好的临床试验，多个分支研究不同的机制。也许我该请琳达来评论一下。听起来，这些是你从护理人员的角色中看到的一些药物，现在它们正在被纳入临床试验。我不知道你是否和你的孩子一起参加过临床试验，如果你想谈谈你的经历。

琳达红棕色

是的，Miah参加了Crnic中心(在2020年)进行的皮肤病试验，她确实患有皮肤病，所以她是合法的候选人。但在我的内心深处，我想让她参加试验的原因，是想看看这是否对她的大脑有帮助，事实上确实有帮助。我是说，她并没有严重的退化。正如我之前所说，这是非常周期性的。想想风湿性关节炎，你知道，发作。自从开始(皮肤状况临床试验)以来，她没有出现过严重的耀斑，她有过一些小的耀斑，但不是因为用手喂她，把她放在Depends里——都不是这样。所以我们很激动。

托马斯Flaig

所以，我在这里看到了一个真正的进展，从对机制的一些基本理解，到在不同的环境中尝试一些药物，到现在在正式的临床试验中融合，以更好地观察这些(治疗)，更好地理解它们。

杰昆·埃斯皮诺萨

当然,汤姆。这是一个很好的例子，它成功地将一个基本的发现转化为临床试验，帮助了一些参与者，就像这个例子中的米亚。关于免疫系统在唐氏综合症中完全失调的基本发现——我们称之为干扰素反应——是在2016年发表的，不是很久以前。四年后的2020年，基于这一发现，我们开始招募参与者参加自身免疫性皮肤疾病的临床试验。第一批临床试验的参与者教会了我们一些东西，比如米亚的案例，这些东西现在导致了第二个临床试验才进行了六七年。所以你可以看到基础科学是如何支持临床试验的。然后，如果你以研究密集型的方式进行这些临床试验，他们会给你数据和想法，然后进行另一项试验，可能是比较药物或研究不同的同时发生的疾病。

托马斯Flaig

你想评论一下这种疾病的范围和影响吗?有多少病人有这种障碍?唐氏综合症患者中有这种经历的比例是多少?

杰昆·埃斯皮诺萨

我们没有可靠的数据，汤姆。今天，我们认为可能只有个位数。但是，我们没有好的流行病学;我们需要更多的学习。我总是喜欢对我的学员说，在生物学和医学领域，一切都在一个光谱上。我们喜欢把事物看作双重类别——有或没有回归。我宁愿考虑存在一系列潜在的倒退事件的可能性——其中一些可能没有被注意到，它们可能不那么明显，就像琳达描述的情况一样。所以答案是我们不知道，但我保持开放的心态，好的流行病学可能会揭示这比我们目前所了解的更普遍。

克里斯·凯西

似乎你偶尔会听到大脑疾病的炎症，以及它们有多严重。华金，你在这里的研究有没有可能为治疗提供信息或者只是从不同的角度来看待免疫系统何时攻击大脑这个问题?

杰昆·埃斯皮诺萨

当然，克里斯，你说对了。如果我们必须把唐氏综合症退行性障碍放在影响普通人群的文献中的某个地方，比如，我想到的是自身免疫性脑炎。这是一种免疫系统开始攻击大脑并产生针对大脑蛋白质的抗体的情况。但现在，我想，在COVID-19大流行的余波中，我们意识到太多的免疫活动有许多神经方面的问题。在长冠病毒的情况下，许多长冠病毒病例都有神经系统受累——脑雾甚至更严重。所以答案是，是的，我们坚信，如果我们研究唐氏综合症退化障碍，我们将能够更多地了解过度活跃或失调的免疫系统是如何攻击大脑或损害一般人群的大脑功能的，而不仅仅是唐氏综合症。

托马斯Flaig

所以当你思考对这种疾病，这种炎症叠加的基本理解的发展时，现在在这个领域做了什么样的基础工作来更好地理解它?这对未来的临床研究有什么启示呢?

杰昆·埃斯皮诺萨

太好了。谢谢你，汤姆。所以有一系列关于这个现象的基础科学研究。从动物模型开始，我们有了唐氏综合症的小鼠模型现在Crnic研究所的Michael Yeager博士正在开发一个唐氏综合症的大鼠模型。所以我们可以研究这些方面。这些模型，患有唐氏综合症的小鼠模型，对免疫刺激表现出超敏感。所以如果你在免疫系统中加入病毒模拟物或者类似病毒的东西，它们就会病得很重，无法忍受。当然，这些模型有唐氏综合症，有认知障碍和其他神经表型。

但我们也在做很多基础科学研究，用我们从唐氏综合症患者身上获得的生物样本，有或没有退化，我们用这些生物样本对免疫系统和免疫失调做了深入的研究。这是通过人类三体项目完成的，这是一项你们很熟悉的研究我们在科罗拉多大学进行的，是目前最大，最深入的唐氏综合症研究之一。我可以和你们分享当我们观察患有唐氏综合症退化障碍的人的脑脊液时当我们观察脑脊液中的炎症标志物时，它们看起来很多，克里斯，就像在一般人群中影响大脑的炎症情况-像自身免疫性脑炎，多发性硬化症，等等。所以我认为越来越多的证据表明免疫系统可能参与其中并以某种方式攻击大脑是唐氏综合症退化障碍的潜在原因之一。

托马斯Flaig

这是一个很好的例子。这个来回，这个长凳到床边，再回到长凳。所以那些相关的-临床试验的病人，样本将被收集，然后回到实验室进行额外的调查，与模型一起使用，等等。这是一个很好的模式。

杰昆·埃斯皮诺萨

绝对的。我们是研究密集型临床试验的忠实信徒。当然，临床试验的主要目的是测试药物，监测安全性和有效性。但这是一个绝佳的机会，汤姆，当家人，有患有唐氏综合症的亲人，当他们走出来说，“是的，我们想参与研究”你把这视为企业中最神圣的时刻。你要确保血液样本，电子健康记录，脑脊液被视为珍贵的实体，你提取所有的信息，这样他们对研究的贡献就会有很大的回报。

托马斯Flaig

重要的是，因为我在我的职业生涯中也做过样本的工作，收集这些临床样本是如此珍贵，病人提供的礼物有多大(意义)，真的，我们可以研究东西。重要的是，我们大声说出来——它们是我们研究中非常宝贵的一部分，我们珍惜这些样本。

琳达红棕色

我要补充一点，对我来说，当我想到我的家庭状况和我的女儿九年前，这还没有发生。埃斯皮诺萨博士刚刚谈到了在这么短的时间内发生了多少事情。现在，当我想到那些正在开始这段旅程的家庭——这只是一个开始，还有什么在等着他们，还有人要去，有考验要去——这让我感到温暖。如果是九年前，我的家庭就完全不一样了。

克里斯·凯西

我想有必要提一下，米亚不会参加埃斯皮诺萨医生提到的目前正在进行的研究。

琳达红棕色

正确的。

克里斯·凯西

琳达，我想问你另一个问题，华金，你当然也可以插话。我们离每年在丹佛举行的唐氏综合症研究慈善活动只有两周的时间了。它叫做“做美丽的自己”时装秀。我相信你对此很熟悉。

琳达红棕色

是的。

克里斯·凯西

琳达，你能谈谈这个活动有多重要吗?它有助于提高人们对唐氏综合症的认识，提高人们对研究的认识，并筹集资金以保持研究的蓬勃发展?

琳达红棕色

好吧，这是大事。这很有趣。它的东西。但我认为我们在丹佛所拥有的，我的意思是，这是唐氏综合症研究的顶峰，而环球是这一切背后的基础。Global，这是第一个词，因为这是全球事情所以这个活动为全世界唐氏综合症患者的研究和医疗保健提供资金，没有任何其他活动可以与之相比。

杰昆·埃斯皮诺萨

我同意，克里斯。全球唐氏综合症基金会是Crnic唐氏综合症研究所和Sie中心的合作伙伴。我们作为一个附属组织网络一起工作，他们非常慷慨地资助我们的工作。如果没有全球唐氏综合症基金会在Crnic研究所的慈善支持，也没有华盛顿特区令人惊异的宣传工作，我们就不会有今天的对话，我们就不会有这些临床试验，这导致了NIH INCLUDE项目的创建翻了两番国家卫生研究院对唐氏综合症的投资。正是NIH的INCLUDE项目为我们今天上午讨论的临床试验提供了资金。非常感谢全球唐氏综合症基金会。

托马斯Flaig

我将构建那些注释。琳达，我很高兴你提出这个问题因为当你看到关于唐氏综合症的研究时，我想说的是琳达·克尼克研究所和全球唐氏综合症基金会正在做的工作，这里似乎做了大量的工作。我想说的是，在这里所做的工作得到了全球的认可。这是学术机构和慈善机构之间的合作伙伴关系吗?这里有什么特别之处，让我们聚在一起，取得如此巨大的成功?

杰昆·埃斯皮诺萨

你说对了，汤姆。这是凳子的多条腿，协同和合作在这个领域最大的倡导组织之一，全球唐氏综合症基金会，和现在世界上最大的唐氏综合症研究学术中心，Crnic研究所，然后是诊所，科罗拉多州儿童医院的Sie唐氏综合症中心。因此，当三方合作时，我们还有其他分支机构，如阿尔茨海默氏症和认知中心以及丹佛健康中心的成人诊所，当每个人都来到桌前，共同合作，共同努力时，天空就是极限。

回到这个研究的例子，全球唐氏综合症基金会把我们带到社区面前，让我们了解社区里正在发生的事情。但他们也为我们的研究做担保，如果你愿意的话，我们在研究中获得了社区的信任。这对我们象牙塔里的人来说，汤姆，是很难做到的。但反过来也是如此，全球健康基金会把我们这些科学家带到华盛顿特区，这样我们就可以向国会议员们解释科学，这样我们就可以与我们国家卫生研究院的同事们合作，教育整个企业了解我们所看到的。所以这不是一件事，这是爱的劳动，很多工作。但我想说，合作是关键词。

托马斯Flaig

我的意思是，我喜欢合作这个词，为什么我们不能在科学方面谈论它，我们想到基础科学家，临床科学家，人口科学家一起工作。这其中特别的部分，以及我为什么认为有这么大的影响，你有研究界、慈善界、患者倡导界，所有人都走到一起——甚至是为了做出你所说的那些全国性的改变。我觉得这是件很特别的事。

杰昆·埃斯皮诺萨

我同意。我认为你在这里提到的是，Crnic研究所打破了潜在的学术竖井。我们不会用二元论或临床研究的基础科学来思考。我们在这里为唐氏综合症患者服务，我们会为此付出一切代价。如果我们需要强大的基础科学，我们就会去做。如果我们需要与强大的临床研究人员合作，我们就会这样做。我们只是不把自己关在一个竖井里。

克里斯·凯西

嗯，这是一次令人着迷的谈话，我感谢大家对这个非常重要的话题的想法。很高兴听到这个非常重要的临床试验正在我们学校进行由华金和他的团队领导。琳达，非常感谢你。关于你对米娅的期望以及她现在的状况，你还有什么最后的想法吗?你能再告诉我们一次她在哪吗?

琳达红棕色

米亚现在很好。她已经有九年了，所以她已经不是一开始的那个她了，但她很快乐，她很健康，她有一份工作。今天是万圣节;她对万圣节很兴奋。她要去博尔德的珍珠街商场发糖果。所以这很好，很好。我的愿望是，过去10年所取得的进步，同样比例的进步可以在未来10年继续下去，这样在下一个10年，这些问题就不再是问题，而是答案。这是令人兴奋的。

杰昆·埃斯皮诺萨

在我们结束之前，克里斯，我想确定我列出了这个企业的一些关键人物。这是一项临床试验，由尤尼斯·肯尼迪·施赖弗国家儿童健康与人类发展研究所(简称NICHD)资助。试验中有三位主要研究员，我是联系首席研究员，但我很幸运能和Elise Sannar医生并肩工作，她是这里精神科的精神病学家，也在科罗拉多儿童医院工作，还有洛杉矶儿童医院的Jonathan Santoro医生，我们有一个很棒的合作团队，Angela Rachubinski医生，Lina Patel, Ryan Kammeyer, Jessi Sanders。汤姆和克里斯需要一个村庄的人来完成其中一个项目。所以我非常非常感谢所有加入这个团队的科学家和临床医生。

琳达红棕色

我有一个问题:如果我是父母，我听到这些，我很担心我的孩子或我的年轻人，我该怎么做才能知道是否能参加试验?

杰昆·埃斯皮诺萨

谢谢你的问题，琳达。你可以在琳达·克尼克唐氏综合症研究所联系我们。如果你打开任何一个浏览器输入crnicinstitute.org, Crnic是C-R-N-I-C, crnicinstitute.org，你会进入我们的页面，找到我们的联系方式，给我们发邮件，留下语音信息，我们会给你回复。

克里斯·凯西

太好了。谢谢你问这个问题，琳达，这很重要。再次感谢大家参加万圣节清晨的讨论。Linda, Joaquin, Tom，非常感谢大家，祝大家这周愉快。

杰昆·埃斯皮诺萨

谢谢你，克里斯。谢谢你，汤姆。

琳达红棕色

谢谢你！

托马斯Flaig

很高兴来到这里。

杰昆·埃斯皮诺萨

谢谢你，琳达。

琳达红棕色

谢谢你！