新的研究揭示了为什么COVID-19抗体治疗对新的变种不有效

一项新研究发表在今天的生物化学这是第一个探索多种突变对SARS-CoV-2变体进化的影响的研究。这些发现可以帮助科学家更好地理解当前和新的变异的特性。

这些结果还可以用来更好地为疫苗和治疗方法的开发提供信息，以应对变异带来的威胁。

该论文的通讯作者说:“包括我们在内的早期研究都专注于解释单个突变的影响，而不是突变共同进化的机制。克里希纳·马勒拉，博士，药物科学系教授在科罗拉多大学斯卡格斯药学和药学科学学院位于科罗拉多大学安舒茨医学院．

他补充说:“我们的研究通过平衡积极和消极的选择压力，有助于解释趋同进化的概念。”

CU Anschutz研究获得关注

这篇新论文由马勒拉实验室的Vaibhav Upadhyay、Casey Patrick和Alexandra Lucas共同撰写，并登上了杂志的封面。这篇论文提供了为什么被批准的抗体疗法不能中和最近引起关注的变异(如omicron及其亚变异)的物理基础。

《生物化学》封面。多个突变的趋同进化通过平衡正选择和负选择来增强SARS-CoV-2病毒的适应度，并提高突变选择的几率。

“了解抗体逃逸的机制和刺突蛋白突变的位置将有助于开发新的抗体疗法，通过靶向突变最小的表位或开发针对多个表位的广泛中和抗体来对抗新的变体，”Mallela说。

该研究发现，某些突变在新出现的变异中反复出现，显示出趋同进化。其中一个进化发生在刺突蛋白受体结合域(RBD)的三个氨基酸位置K417, E484和N501。在GISAID数据库中包含这三种突变中的任何一种的430万个变异序列中，近一半的突变同时发生。尽管单个突变同时具有有益和有害/不利的影响，但当它们结合在一起时，有害/不利的影响就会被抵消，从而导致对突变的更好选择。

对病毒适应性的集体贡献

研究人员通过描述突变在与血管紧张素转换酶2受体结合、中和抗体免疫逃逸、蛋白质稳定性和表达方面的个体和集体效应，研究了这三种突变趋同进化的物理机制。

Upadhyay和Mallela在Mallela实验室工作。他们的团队负责对COVID-19变体的开创性研究。

他们发现，这三种RBD突变发挥着非常独特和具体的作用，有助于提高病毒的适应性，并为它们的积极选择提供了证据，尽管单个突变具有有害的影响，使它们倾向于消极选择。与野生型相比，K417T逃脱了1类抗体，具有更高的稳定性和表达;然而，它减少了ACE2受体的结合。E484K逃脱2类抗体;然而，它降低了受体的结合、稳定性和表达。N501Y增加受体结合;然而，它的稳定性和表达降低了。当这些突变聚集在一起时，由于代偿效应的存在，有害影响得到缓解。三突变体K417T/E484K/N501Y增加ACE2受体结合，逃脱1类和2类抗体，具有与野生型相似的稳定性和表达。

作者得出结论，这些突变的集体效应远比单个突变更有利于病毒的适应度，多个突变的存在改善了单个突变的选择。

马勒拉总结道:“随着SARS-CoV-2从Alpha进化到Omicron，越来越多的突变正在积累。我们希望通过提供了解这些突变作用的研究，我们可以帮助进一步推动研究和新疗法的开发，以更好地对抗新的变异。”