在SARS-CoV-2膜及其刺突下潜伏着一种遗传物质(RNA)，被一种蛋白质包裹着，这种蛋白质像气泡膜一样保护遗传物质。这种蛋白质还充当多种相互作用的“温床”，以控制受感染的细胞。
通过科罗拉多大学安舒茨医学院的研究人员和其他人进行的原子分辨率研究，这种蛋白质如何与靶标相互作用以调节多种功能，如病毒复制，现在变得越来越清楚。
找到SARS-CoV-2感染的根源，并寻找可以利用的漏洞，有可能遏制更多冠状病毒的感染，是科学家的研究兴趣之一Elan Eisenmesser他是哈佛大学的副教授生物化学与分子遗传学系“，在科罗拉多大学医学院．
这种相互作用的“温床”位于核衣壳上，核衣壳是SARS-CoV-2编码的四种结构蛋白之一。另外三种蛋白质是刺突蛋白、膜蛋白和包膜蛋白。
研究SARS-CoV-2核衣壳蛋白与生物靶标相互作用的研究人员包括(左起)Elan Eisenmesser博士、Eunjeong Lee博士和Jasmina S. Redzic博士。
核衣壳由419个具有不同结构域的残基组成，其中包括一个折叠良好的N端和c端结构域。然而，超过一半的核衣壳蛋白(N蛋白)主要由动态的，或灵活的，由意大利面状部分组成的区域，称为“内在无序区域”。
Eisenmesser的团队一直在研究核衣壳蛋白的所有区域，以前主要集中在N端区域，以更好地理解N蛋白如何在包装病毒RNA和操纵宿主细胞机制中发挥作用。
艾森梅塞尔说，核衣壳的部分操纵行为可能是为了阻止宿主细胞发起免疫反应的能力，主要是通过阻止蛋白质执行它们的病毒对抗工作。
研究扩展到全蛋白质
艾森梅塞尔与人合著了一项研究，由Jasmina S. Redzic他们在《分子生物学杂志》(2021年7月)上发表了一篇文章，解释了这种现象SARS-CoV-2 N蛋白的N端结构域与几种生物学靶标的相互作用．研究人员确定n端折叠结构域能够与小的宿主RNA和DNA片段结合。
 SARS-CoV-2核衣壳的n端区域显示为白色，柔性(本质无序)区域显示为折叠n端核心区域的延伸。还显示了这些扩展中的宿主亲环蛋白-a结合位点-被确定为RNA/DNA结合的关键位点(红色球)，以及自结合的重要区域(红色表面)。由宿主亲环素-a结合位点组成的无序扩展与用红色标注的自关联表面相互作用。 |
最近，他们的研究扩展到N蛋白的柔性和高度动态区域，这些区域从两个折叠结构域延伸出来，并将折叠结构域系在一起。
Eisenmesser说:“现在我们正在扩展我们的研究，以研究更大的分子相互作用，不仅是与宿主酶亲环素- a的相互作用，还与直接来自COVID基因组的更大的rna的相互作用。”
他说:“我们也在确定蛋白质的哪些部分是真正灵活的，可以用作候选疫苗。”“与此同时，我们正在研究核衣壳的哪些区域首先与RNA和宿主蛋白质相互作用。”
液滴是复制的隔间
Eisenmesser和其他科学家已经了解到，蛋白质的n端区域最初与RNA结合，最近的数据表明，c端部分随后结合。虽然宿主细胞的RNA通过缠绕n蛋白与n蛋白相互作用，基本上形成了气泡膜，但现在已知核衣壳是相分离的液滴，形成无膜的隔室，这是他的团队目前研究的重点。
Eisenmesser将这种核衣壳包装相互作用描述为一种迷人的“舞蹈，它控制着病毒复制过程中的多种活动”。
是什么将这种舞蹈编排成这些分隔?这是一种被称为亲环素A的酶，它大量存在于正常细胞中，长期以来一直在病毒感染中发挥作用。
Eisenmesser说:“虽然已知宿主细胞亲环素a通过未知机制调节病毒复制，但我们的发现现在表明，亲环素a通过与已知形成这些隔室的核衣壳的相同区域结合来实现这一点。”
“破坏性病毒生产的优雅舞蹈”
“这两种东西——RNA/DNA相互作用和宿主相互作用(亲环蛋白a)——在这个双重包装过程中耦合。这不是一次只发生一件事，”艾森梅塞尔说。“所有这些都是同时发生的。这是宿主细胞调节，复制，最终产生破坏性病毒的优雅舞蹈。
“所有这些都是同时发生的。这是宿主细胞调节的优雅舞蹈，
复制，最后是破坏性病毒的产生。——Elan Eisenmesser博士
“那么问题是:它是如何包裹RNA的?这(气泡包装活动)是如何在原子分辨率下发生的?他说。“当然，如果我们能弄清楚这一点，也许我们就能设计出针对包装中涉及的那些部位的药物。”
Eisenmesser说，他的团队的目标是利用2021年发表的研究数据，并“进一步研究它是如何使用更大的RNA与基因组的特定区域结合的，以及如何针对其他宿主蛋白质来调节宿主反应和RNA包装。”
改变核衣壳上斑点的方法?
Eisenmesser的团队使用核磁共振来识别这些分子间的相互作用。“现在，既然我们已经确定了亲环蛋白a在核衣壳上的结合点——并可能调节病毒复制——我们想做什么?我们想要改变这些点，改变这些点，以确定它们如何调节隔室。”
“我们的目标是对冠状病毒相互作用形成原子分辨率的理解，这将有所帮助
可以阻断病毒生命周期特定步骤的药物的开发。——Elan Eisenmesser博士
生物化学家正在与生物化学和分子遗传学的同事合作免疫学与微生物学他们的目标是开发一种治疗方法，可以在事后阻止冠状病毒感染，或者至少减缓它在宿主细胞内的破坏性舞蹈。
艾森梅塞尔说:“我们的目标是对冠状病毒相互作用形成原子分辨率的理解，这将有助于开发可能阻断病毒生命周期特定步骤的药物。”
2023年1月20日