我要讲的是我们5岁及以下的人群，他们有一个特定的名称:极早发型炎症性肠病人群(VEO-IBD)。这个群体有一个特定的子集，大约20%到25%的人，实际上会有一个可识别的基因突变。
在过去15年里，对VEO-IBD人群的理解发生了显著变化。最初，我们只能说，‘这个病人看起来像是炎症性肠病。我们会像治疗炎症性肠病一样治疗他们。”
现在，随着全外显子组测序、全基因组测序、rna测序的出现——所有这些我们在临床和实验室中都可以使用的不同技术——我们能够取其中的一个子集，并确定它们的基因突变或改变可能是导致炎症的潜在原因。然后我们就可以针对这个问题进行治疗。
我们有一个我们发表的论文一种叫做CTLA-4单倍功能不全的特定遗传疾病，看起来很像炎症性肠病。患者活检可表现为腹泻、便血、腹痛和肠道炎症。然而，它对我们通常用于IBD的药物并没有真正的反应。
我们所了解的是寻找这些突变或免疫缺陷。对于CTLA-4单倍功能不全，实际上有一种单独的药物是一种不同的生物制剂，叫做abatacept，它已被证明对这些CTLA-4单倍功能不全的患者特别有益。这只是一个例子。
随着我们逐渐开始在实验室中定义技术，这些技术可以帮助我们准确地找出患者患有炎症的原因，我们可以利用这些信息来确定我们正在使用的治疗方法。
是的，这是个好问题。通常对于这些5岁以下的孩子，它会自动引发我们的关注，并决定进行进一步的测试。我们和我们的儿科免疫学家一起做了一些基本的免疫学评估，试图看看是否有改变，表明一些潜在的免疫缺陷。然后我们很快进入基因测试和全基因组测序。
现在，在我们等待所有这些恢复的时候，因为这需要一点时间，我们尝试了一些东西，比如基本的类固醇，来减少炎症。我们的目标是让病人感觉更好，确保他们的体重在增加，在我们等待检查结果的时候。
然后75%的情况下，我们没有定义基因问题，我们将继续关注这些基因，看看是否有其他的测试，我们可以做。在这一点上，它有一点精确度，因为我们开始观察肠道中存在什么细胞当我们看活检时，例如，这可能表明可能有更好的药物。我们希望，随着研究的深入，我们能够更快地确定这些问题。
乳铁蛋白是一种在大量母乳中产生的蛋白质，但也由肠道上皮细胞等其他细胞产生。研究表明乳铁蛋白可以对肠壁有愈合作用，并影响肠道中的微生物群。
这些研究让我们研究这种蛋白质，看看它对免疫细胞本身有什么作用。我们发现乳铁蛋白激活了调节性t细胞。调节性t细胞是在免疫系统被激活后使其平静下来的细胞。这是一种在炎症性肠病中非常普遍的细胞。它们有很多，但它们似乎并没有按照应有的方式发挥作用。
所以我们已经证明乳铁蛋白可以激活这些细胞，使它们产生细胞因子和其他有助于稳定免疫系统的因素。我们能够证明，当暴露于乳铁蛋白时，调节性t细胞会发生变化。
我们最近的拨款不仅是研究对调节性t细胞的影响，而且是研究肠道中实际发生的情况。我们是否吸引了更多的t细胞到肠道?我们也在研究其他问题，例如:给予乳铁蛋白的最佳方法是什么?口服还是注射?乳铁蛋白也是一种铁结合蛋白，所以我们正在研究不同水平的铁是否会影响它在肠道中的功能。
这笔资金来自国防部，他们的兴趣不仅在于炎症性肠病，还在于士兵在战场上可能感染的疾病。我们的目标之一是在实验室中观察沙门氏菌感染的模型，这样我们就可以研究乳铁蛋白是否能阻止这种感染，以及乳铁蛋白是否能治疗这种感染并加速恢复。
这是一个必要的治疗概念。我们现在使用的几乎所有药物都是免疫抑制剂，它们可以产生相当广泛的影响。它们影响免疫系统中的许多细胞，而不仅仅是促炎细胞。例如，免疫调节剂:它们不只是阻止引起炎症的t细胞。它们还能阻断抑制免疫系统反应的调节性t细胞。
因此，我的目标是试图找到一种方法，利用我们自己的调节t细胞或我们自己的细胞，使免疫系统平静下来，使炎症性肠病中的其他免疫系统平静下来。
整合我们正在开发的知识。我认为合作不仅是与其他胃肠病学家的合作，也是与免疫学家、生物统计学家等的合作。此外，还有大量所谓的大数据正在变得可用。我们可以观察细胞中的所有基因，观察哪些细胞在产生什么蛋白质，观察肠道和微生物群中的所有细菌。这些数据都需要以一种逻辑的方式进行整合，以提高我们对IBD的理解。
我想这就是我们要开始学习的地方。再加上扩大年龄范围——从5岁及以下的孩子扩大到10岁及以下，18岁及以下。最终降到80岁以下。
我们的目标是了解患者的微生物群对他们的免疫系统有什么影响，以及他们的背景遗传是如何影响免疫系统的。这就是我们开始真正能够说，‘好吧，这是对你最好的治疗，这些是我们需要做的事情。’
2023年1月20日