为什么CAR - t细胞疗法是“科学上最显著的进步之一”?

播音员:欢迎来到CU Anschutz 360，这是一个关于CU Anschutz医学院的播客。

今天这篇文章的重点是针对大b细胞淋巴瘤(一种侵袭性淋巴瘤亚型)患者的一种有希望的突破性疗法。在一项针对复发患者或最初对治疗无反应的患者的临床试验中，与化疗后干细胞移植的标准护理相比，CAR - t细胞治疗与异索铂烯maraleucel (liso-cel)相比，在保持患者处于缓解状态方面有显著改善。

我们的嘉宾是Manali Kamdar博士，她是科罗拉多大学医学院血液学分部淋巴瘤项目的副教授和临床主任，也是科罗拉多大学癌症中心的成员。Kamdar博士领导了这项开创性的研究，这是一项名为TRANSFORM的III期全球临床试验。

今天共同主持我们讨论的是托马斯·弗莱格博士，CU安舒茨大学的研究副校长，和克里斯·凯西，通信办公室的数字故事主任。

这里离马纳利市Kamdar:大家好！我叫Manali Kamdar。我是血液学部门淋巴瘤项目的副教授和临床主任。我是加州大学癌症中心的一员。期待今天与您的交谈。

克里斯·凯西:棒极了。谢谢你们的到来，弗莱格博士和坎达尔博士。Kamdar医生，你能先给我们介绍一下淋巴瘤吗?

这里离马纳利市Kamdar:当然。淋巴瘤是最常见的血癌。它是美国第五大常见癌症，在美国大约有8万名患者。淋巴瘤并不是真正的一种疾病，它由近85种不同的亚型组成。所以要真正理解如何治疗淋巴瘤，了解淋巴瘤的亚型非常重要因为治疗非常微妙。

简单讲一下亚型，它们主要分为侵袭性淋巴瘤和非侵袭性淋巴瘤。然后是其他的，从非攻击性到攻击性的混合。目前在侵袭性淋巴瘤领域未被满足的需求是每当我们有侵袭性淋巴瘤患者时，一线治疗总是强化化疗。

好消息是，我们可以治愈至少40%到50%的患者，这基本上使其余的患者要么在复发后开始有反应，要么根本没有反应。所以，这是一个未被满足的需求，我们需要做得更好。对于患有非侵袭性淋巴瘤的病人来说，它基本上是生活在一种慢性疾病中，治疗是有效的，但到目前为止，无论我们有什么，这些治疗都没有那么长的持久性。所以，我们想要确保这些病人，如果我们把它作为一种慢性疾病来治疗，我们希望给他们有效的，持久的治疗，同时毒性更小。所以，这些是在整个淋巴瘤中未被满足的需求。

托马斯•Flaig:顺便说一句，很高兴你今天能来。自从我们第一次开始讨论这个话题，我就一直很期待这次谈话。

我是一名训练有素的肿瘤学家。我治疗泌尿系癌症，但从我的角度来看，淋巴瘤非常复杂。而且治疗有时非常困难。或者说是我们给病人的治疗。CAR - T疗法已经被引入。它被用于多种血液肿瘤。我们今天要讲的是您在淋巴瘤CAR - T疗法方面的工作。你能不能对观众简单说几句，关于CAR - T疗法。是什么?它现在是如何使用的?

这里离马纳利市Kamdar:绝对的。恕我离题，你可能是我见过的最好的泌尿肿瘤学家之一。我给你介绍过很多病人。我们共同治疗过很多病人。

回到CAR - t细胞疗法的话题。在我看来，这是恶性血液病，尤其是淋巴瘤领域最有希望的突破。从历史上看，我们有病人可能会死于他们的疾病。我想说，在侵袭性淋巴瘤的亚型中，大约40%到50%的患者，会死于癌症。所以，你可以想象，这种疗法肯定有很大的希望。

那么，用非医学术语来说，CAR - T是什么?所以，作为一种背景知识，我们的免疫系统中都有我们称为战斗细胞的细胞，它们有能力识别外来抗原，比如癌症，作为敌人。我们可以识别出癌细胞上的某些蛋白质是外来的，然后杀死它。在淋巴瘤患者中，问题是患者自身的战斗细胞失去了将癌细胞上的这些蛋白质识别为外来物的能力。

有许多战斗细胞，如T细胞，NK细胞，巨噬细胞。CAR - t细胞疗法基本上是一种治疗方法，它通常操纵这种无法对抗癌症的能力。CAR - t细胞疗法，就是我们取病人自己的细胞，带到实验室。我们分离出它们的战斗细胞，也就是t细胞。现在，我们知道这些T细胞已经失去了抵抗癌症的能力，也就是淋巴瘤。所以，我们对它们进行基因改造，使它们成为超级战士细胞。基本上，战斗细胞会在它们身上释放，它们现在可以识别淋巴瘤细胞为外来物。

使用现有的FDA批准的结构，这种制造大约需要3到4周。一旦我们得到细胞产物，我们就会给病人进行三天的低剂量化疗，不是为了杀死癌症，而是为了在骨髓中腾出空间这样car就可以在骨髓中生长。然后，产品被注入，然后，这些t细胞或CAR - t细胞，它们是你的超级战士细胞释放到这里的敌人，淋巴瘤细胞，并摧毁它。这就是CAR - t细胞疗法起作用的机制。

托马斯•Flaig:是的，我认为最令人震惊的是，当我看到这个的时候，它并没有用于前列腺癌和结肠癌这样的实体器官，它是一种单独的产品。我们谈论的是制造，但本质上是取出他们的细胞，进行这些改变，然后重新注入。

这里离马纳利市Kamdar:绝对的。我认为这是科学上最显著的进步之一。我不得不说，一些早期的工作发生在近30年前，但那些CAR - T结构是初步的，因为我们可以使它们有效，但我们不能使它们在系统中持久。我们的想法是，当我们注入这些car时，它们也会给病人现有的T细胞记忆，让它们成为战斗细胞，从而永远地抵抗癌症。在过去的4年半里，有很多关于CAR - t细胞疗法的研究。我不得不说科罗拉多大学癌症中心的领导非常支持我们，帮助我们在侵袭性大b细胞淋巴瘤患者中开展一些关键的临床试验，以及非侵袭性b细胞淋巴瘤。我不得不说，我非常自豪这些临床试验中的大多数都是积极的研究，因此得到了FDA的批准。

CAR - T的临床试验意味着什么?这基本上意味着参加试验的患者至少在FDA批准之前4年半就有能力获得这种产品。所以，这就是我们为我们的病人提供的优势，能够首先解决癌症。第二，处于缓解状态。我们的大多数病人仍处于缓解期。因此，基本上通过临床试验获得了治疗的优势。

托马斯•Flaig:所以，也许我们可以稍微改变一下这个复杂话题的背景，坦率地说，是一种复杂的疾病。因此，当CAR - T疗法，或任何新的疗法投入实践时，它们通常被整合在疾病的后期，在这个阶段，治疗选择较少。然后，当我们获得经验并了解疗效时，我们就会向前推进，并照顾病人。所以，最近有一篇文章，你是主要作者，研究CAR - T疗法在特定淋巴瘤中的应用，我认为，这有很大的影响。我们想多了解一下，你能告诉我们吗?

这里离马纳利市Kamdar:绝对的。我们对这次试验的积极结果感到非常兴奋。同样，作为背景，正如Flaig博士刚才提到的，CAR - t细胞疗法之前已经被FDA批准用于侵袭性大细胞淋巴瘤患者他们两次治疗都失败了。这意味着那些化疗失败的病人，或者自体移植失败的病人。自体移植基本上是化疗的七倍。这就是自体移植的强度。

所以，很明显，如果一种产品对自体移植失败的病人有效，在科学世界里，我们想要推动它向前发展。因此，下一个进展是真正测试当前的治疗标准复发性侵袭性大b细胞淋巴瘤是我们给病人更多的化疗。如果他们有反应，我们就给他们做自体移植。不幸的是，复发的高风险大b细胞淋巴瘤患者，尽管他们的意图是进行自体移植，但只有大约四分之一的人能够成功地完成手术。结果，这些病人中的大多数将死于他们的疾病。或者在三线环境下进行CAR - T。

所以很明显，下一步的进展是证明和发现CAR - T是否可以在二线环境中取代自动移植。这就是我要说的，再次感谢科罗拉多大学和血液学部门的领导，我们在这里开展了一项临床试验，叫做TRANSFORM研究。TRANSFORM研究使用了一种CAR - T结构物，叫做异卡布tagene maraleucel。这个结构和自体移植进行了面对面的比较在高风险，复发，大b细胞淋巴瘤患者的二线治疗中。

他们在全球47个地点共招募了232名患者。我很自豪地说我们最终成为了最大的病人登记网站。我们总共招募了11名患者参与这项研究。这些病人都是高风险的大b细胞淋巴瘤，在接受初始化疗后很快就复发了。我们的大多数病人，虽然这是一个随机的III期研究，我们的病人随机接受CAR - T治疗，这些病人最终在二线环境下接受CAR - T治疗。

这项研究的主要终点是我们所说的无事件生存期。在平均六个月的随访中，研究结果是积极的。主要终点已达到。CAR - T组的无事件生存率在统计学上具有显著性，优于自体移植组。CAR - T组无事件生存期为10个月，而自体移植组仅为2个月。在这项研究中，还有许多其他的终点也是积极的:这意味着完全缓解率更高。患者能够在较长时间内保持无进展状态。最令人印象深刻的是副作用。

你可以想象，接受自体移植的病人因为他们接受了高剂量的化疗，他们确实会遇到感染，低血细胞计数，需要输血。他们只是非常非常累。在CAR - T研究中，他们发现毒性副作用的发生率实际上与接受自体移植的患者相当。但是接受CAR - T治疗的病人会有一些独特的毒性。这些独特的毒性并不是化学毒性。它们的发生是因为这些免疫细胞释放了癌细胞，它们杀死了癌细胞，并释放出一种叫做细胞因子的物质。

有一种综合症叫做细胞因子释放综合症，包括低血压，呼吸短促，发烧。病人也可能有神经毒性。我不得不说，与其他FDA批准的分子相比，这个在临床试验中测试的分子，异卡布tagene maraleucel，耐受性非常好。我们的一些病人实际上可以在门诊接受这种治疗。我们从成绩的角度来看副作用。无论何时我们看一个临床试验的实验产品，我们都要看有多少病人有高度毒性。我很激动地说，他们绝对没有细胞因子释放综合征和神经毒性的高级毒性。所以4级或5级的副作用在这个临床试验中是零，这是非常特殊和令人印象深刻的。

最后，这个试验在去年的美国血液学学会会议上被提出。我有机会代表科罗拉多大学代表这47个全球景点。这真是太棒了，非常受欢迎。在6月24日，我们终于发现FDA审查了数据，并接受了这个作为对二线复发大b细胞淋巴瘤患者自体移植的新标准。因此，对于高风险复发的患者，如DLBCL或大b细胞淋巴瘤，自体移植不再是标准的治疗方法。感谢团队的所有努力，以及科罗拉多大学提供的所有特殊资源，我们领导了这项试验，我们支持它。在这一点上，FDA已经批准了它。

克里斯·凯西:这太棒了。Kamdar博士，你提到了这里可用的资源。你能详细说明一下你利用了加州大学安舒茨分校的哪些资源来进行这项研究吗?比如，在这里重新编程CAR - T细胞。

这里离马纳利市Kamdar:所以，在一个公司赞助的试验的背景下，比如TRANSFORM研究，我会说它需要一个村庄。这里的村民将组成我的团队，我的临床试验团队。有很多人，包括输血医生，护士，执业护士，医生助理，数据协调员。除了像医生和医生这样照顾病人的医疗提供者之外，这个名单还在继续增加。所以，没有这个庞大的团队，这是不可能的。

CAR - t细胞疗法是资源密集型的。这就是为什么大多数时候CAR - t细胞疗法是在像我们这样的学术网站上提供的，我们经验丰富，过去也做过很多这样的试验。根据目前可用的资源，我不得不说，在CAR - T的世界里，一切看起来都很棒。但我们还没有完全治愈。这就是我们的目标。因此，有了这一点，科罗拉多大学的盖茨生物制造设施，GBF，在这里支持了制造比现有产品更有效的汽车的想法。

第一个例子就是我们所说的UCD19试验。迄今为止，UCD19试验已经招募了大约10到11名患者。

实际上，我们现在又向前迈进了一步，因为我们现在也知道癌症可以智胜我们，我们能做些什么来智胜它们。所以在这一点上，我们针对一种叫做CD-19的抗原开发car，癌症通过变成CD-19阴性而对它们产生耐药性。因此，CAR不再将癌症识别为外来肿瘤。那我们怎么骗他们呢?我们现在基本上正在尝试生产含有两种抗原的产品，GBF和科罗拉多大学校园都非常有帮助。他们组建的团队非常聪明，我们现在正在制造我们称之为Bicistronic CARs的东西，它攻击两种抗原，命名为UCD 19/22。

所以我们现在开始了这个叫做UCD 19/22的临床试验到目前为止我们已经招募了两名患者。我们等待他们的反应，但希望是如果我们确实发现了良好的疗效，以及良好的毒性，希望是那些接受了FDA常规car的患者，如果他们失败了，这可能发生在40%的患者中，我们现在也会让他们参加19/22 car。

而这仅仅是个开始。我认为，细胞疗法的理念还在不断发展。在这一点上，我们校园里有一些优秀的科学家，临床医生，更不用说特里·弗莱医生了。在他的领导下，公司的理念是继续开发更多新颖的产品。就像我说的，这里有三个简单的目标:治愈，确保新疗法是持久的，并确保它对我们的患者没有毒性。我认为我们的病人已经接受了太长时间的化疗，是时候继续化疗了。

托马斯•Flaig:在肿瘤学中，我们经常看到疗效更好的治疗进展。所以，它能更好地对抗癌症。缺点是我们的病人会有更多的毒性。这是传统的模式。你可以对病人说:“我可以做得更好，试着控制你的癌症，但副作用越来越多。”

关于我们正在讨论的这篇文章，我想提一件事。这里的问题是，你没有看到可怕的毒性。实际上，与标准相比，毒性是可以接受的。所以，对我来说，一个在肿瘤学工作了15到20年的人，这是一个很大的变化。我认为这是一个非常受欢迎的变化。

这里离马纳利市Kamdar:绝对的。我认为这非常重要。就像我相信，如果最终结果是让病人坐轮椅，那么杀死癌症还有什么意义?如果我能在治愈癌症的同时给病人提供高质量的生活，这才是真正的影响所在。

我不得不说，在细胞治疗的世界里，这正是我们所追求的。事实上，在TRANSFORM研究中，有我们所说的生活质量分析，或者病人报告的结果分析。从生活质量或患者报告结果的角度来看，异索铂烯maraleucel确实比自体移植好得多。所以，我完全同意你的观点，现在开始关注不仅有效，而且毒性更小的治疗方法是很重要的。

克里斯·凯西:卡姆达尔医生，我能从你谈论病人的方式看出，你可能和你的病人建立了融洽的关系。事实上，你在临床试验中招募病人，可能会出现一种新的治疗方法，你能谈谈你对病人的看法吗?或者你和病人的谈话进展如何?当病人自愿接受治疗时你会怎么想?

这里离马纳利市Kamdar:虽然听起来有点傻，但我真的相信我的病人就是我的大家庭。我会尽一切努力为他们提供最好的产品。然后，无论它是否在试验中，是否得到FDA的批准，它总是会成为一个话题。这绝不是一条单行道。我认为这是一种随着时间发展的关系。因为我们在淋巴瘤方面做得很好，我们和病人的关系实际上是长期的。我看过很多病人。我是2015年加入科罗拉多大学的，自2015年以来，我接诊了很多病人，都做得很好。当然，这要归功于新颖的治疗方法和临床试验，它们在校园层面已经发挥了作用。因此，我们的病人得到了好处。

但要真正谈论患者和他们信任临床试验的能力，我想重申的是，我对他们有勇气参加临床试验的事实感到敬畏——这是第一点。他们有勇气的原因是，作为医生，作为提供者，我们肯定想帮助他们了解他们在病人的旅程中处于什么位置。他们的癌症在哪里?他们有什么选择?回应的可能性是什么?或者更好的临床试验登记?

我还想强调，我们不做临床试验，在临床试验中，患者得到安慰剂或糖丸。这在淋巴瘤领域是不道德的，特别是如果病人有复发性淋巴瘤。而且，有很多很多病人一开始可能会反对进行临床试验，因为他们觉得自己是小白鼠。但我想让你们知道临床试验得到了很好的照顾。每次我们开始临床试验都有FDA的监督。

临床试验有不同的阶段。第一阶段是从未在人类身上进行过测试。这是我们第一次在实验室里测试这种看起来非常有前途的分子。第二阶段是当我们发现它没有那么大的毒性时，我们现在想看看它是否有效。这是它在人类身上进行测试的时候，但现在我们想招募一个更大的群体，看看它是否有效。然后是第三阶段，像TRANSFORM研究，它是积极的，最后，将它与现有的标准进行比较。

所以，当然，这需要时间，需要很多精力，无论是从病人的角度，还是提供者的角度。但这才是我们在校园里的动力。我不得不再次向病人们脱帽致敬，他们如此开放地了解他们在病人的旅程中处于什么位置。然后，非常开放地接受这种可能的新疗法最终获得了FDA的批准。

克里斯·凯西:这是一项非常了不起的研究。还有坎达尔博士，就像你说的，一个大团队的努力。正如你所说，弗莱格博士，非常复杂。你对坎达尔医生的淋巴瘤研究有什么最后的想法吗?

托马斯•Flaig:我个人想说的是你在这里所做的工作，你在这次审判中所表现出的领导能力，我认为，真的非常出色。正如你所说的，我也看到你在实践中，所有这一切的中心是病人——试验中的病人，未来的病人将受益于那些自愿参加试验的人。

我认为这是一次很棒的谈话。这是一个令人兴奋的话题。关于CAR - t的未来发展，我不知道我们今天有没有什么没有谈到的，或者你想在谈话中补充的下一步措施?

这里离马纳利市Kamdar:我认为未来充满了各种各样的新事物。我们希望继续连胜。我们希望为我们的病人提供特殊的治疗。就像你说的，我完全赞同，我们目标的中心或核心就是改善病人的结果。这也是整个校园的焦点所在。所有这些成千上万的提供者，无论他们在哪个层次工作，都是护理的重点。所以，能和这个校园，和我的团队在一起，我感到无比自豪。我真的，真的希望我们能继续我们的旅程，找到更多新的治疗方法。

克里斯·凯西:好的，谢谢Kamdar博士分享你在这一研究领域的故事，以及你所取得的巨大成功，以及你对事情发展的看法。谢谢你的宝贵时间。也谢谢你，弗莱格博士。

这里离马纳利市Kamdar:非常感谢你们邀请我们。

结尾部分:CU Anschutz 360由科罗拉多大学Anschutz医学校区生产。克里斯·凯西，马特·黑斯廷斯和凯尔西·彼得斯剪辑和制作。Sarah Adams和Jenny Merchant的数字设计。

特别感谢通讯办公室团队的其他成员的支持和编辑。特别感谢丹佛乐队Splitstep为我们提供的主题音乐，有医学院的学生Matt Golub, 22届，Daniel Carillo和Kevin McKinnon。

我们还要感谢我们本周的嘉宾，Manali Kamdar和Tom Flaig共同主持。你可以在news.www.dc-118.com上阅读有关我们校园的最新故事。

这里是CU Anschutz 360。