一种酶，已被确定为在许多类型的癌症的进展过程中遇到它的匹配抑制剂合成和评估科罗拉多大学癌症中心研究人员。
研究结果最近发表在药物化学杂志，研究人员详细介绍了30多种合成抑制剂来抵抗CHD1L致癌基因的致癌作用，该致癌基因与许多类型癌症的肿瘤进展、多药耐药和转移有关。
“文献中没有已知的CHD1L抑制剂报道，”该研究的通讯作者解释说Daniel LaBarbera博士他是加州大学癌症中心的成员，也是癌症中心的主任药物研发中心斯卡格斯药学和药学科学学院。“我们有唯一已知的针对这种致癌基因的药物先导物，所以我们通过药物设计和药物化学优化了我们的一种顶级先导化合物，目的是提高其针对CHD1L致癌基因的疗效和类药物性质。”
抑制肿瘤支持酶
CHD1L，也被称为ALC1，于2008年被发现，并在两年内成为一种新的致癌基因。LaBarbera解释说:“它在许多癌症中的过度表达或过度扩增与预后不良和晚期转移性癌症有关。”LaBarbera也是该研究的联合主任药物发现与开发共享资源(D3SR)。D3SR是CU Anschutz医学校园药物发现中心的主要基础设施，也是CU癌症中心支持的共享资源实验室。“它有助于肿瘤细胞发展，然后产生耐药性。”
肿瘤细胞需要转录因子进入DNA上的位点，并与之结合，然后激活基因表达。CHD1L被招募来改造DNA结构并暴露这些位点。抑制CHD1L有可能逆转这种恶性细胞状态，使其减少致瘤性，对临床治疗更敏感。
在筛选了大约2万种药物化合物后，研究人员利用一种已知的药物先导，对药物结构进行了修改，以合成类似物，从而提高药物对CHD1L的疗效。他们还使用最近发表的CHD1L晶体结构进行了分子建模，以解释药物如何与CHD1L酶结合。
最有前途的类似物之一被称为6.11，也是最简单的一种:研究人员在基础药物中添加了一个溴原子，这显著改善了它的类药物性质。
“通常情况下，如果药物在肝脏中迅速代谢，它们就会失去活性，并被排出体外，”LaBarbera说。“与母体先导药物6.0相比，将溴纳入设计提高了代谢稳定性，这意味着在动物体内的半衰期几乎延长了三倍。我们的血浆半衰期从6.0时的3小时增加到6.11时的8小时。”
半衰期的增加意义重大，因为它可能导致更有效的人类药物治疗。“它代表了一种可能性，病人可以每天接受一次治疗，而不是每天两次。我们还表明，这些药物可以口服，仍然可以到达肿瘤部位，并具有抗肿瘤活性，”LaBarbera说。“这种药物有可能开发出一种药丸配方，可以补充和协同静脉化疗和其他标准护理疗法。”
支持加州大学的药物研发
随着对开发CHD1L抑制剂的研究继续进行，科学家们正在考虑如何将这种药物与标准护理疗法结合使用，“包括放疗和其他疗法，患者可以拿着这种药物的处方回家，并服用它来帮助初始肿瘤，无论它们在体内的哪个部位，进行化疗，”LaBarbera说。
CHD1L酶是肿瘤细胞DNA修复所必需的，而DNA修复是肿瘤细胞耐药的主要机制。有趣的是，研究人员观察到这种酶在肿瘤细胞中的表达上调，使他们能够进行更有针对性的治疗，而且副作用可能更少。
研究人员正在继续研究6.11类似物，该类似物已显示出最有希望的生物活性，同时也为美国FDA调查新研究的发展提供了新的类似物，进一步支持CU作为药物发现的领导者。
这项研究得到了美国国立卫生研究院、国家癌症研究所的五年R01拨款，以及此前来自CU癌症中心发育治疗种子基金的资助，以及来自科罗拉多大学斯卡格斯药学和药学科学学院ADR基金的种子拨款。
2023年1月23日